本文為2019年9月18日西部農(nóng)業(yè)“非瘟疫苗研發(fā)進展解析”電話會議紀要（大飛象整理）

嘉賓：哈獸研下屬公司疫苗專家

核心觀點：

• 疫苗大約11-12月能進入臨床試驗階段，臨床試驗只能由通過質(zhì)量驗證的企業(yè)完成。哈獸研已通過，中等養(yǎng)殖單位想要參與臨床試驗必須通過質(zhì)量驗證。

• 經(jīng)過第一批商品豬約6個月的臨床試驗后，預計明年9月份會下發(fā)臨時性批文，疫苗最快明年年底能上市。

• 上市初期政府大概率會管控價格，出廠價約3元，成本為1元左右。

• 新獸藥監(jiān)測期內(nèi)最多只能有三家企業(yè)生產(chǎn)疫苗，其中一家可以確定是哈獸研下屬的哈維科，其他兩家不確定。

國內(nèi)的獸用疫苗研發(fā)需要經(jīng)歷實驗室研發(fā)、臨床試驗、新獸藥注冊等階段。

實驗室階段——

我國獸用疫苗研制實行行政審批制。主管部門根據(jù)法律法規(guī)對企業(yè)提交的疫苗研發(fā)申請進行層層審核。目前非洲豬瘟疫苗的研發(fā)處于實驗室階段，但已經(jīng)接近該階段尾聲。實驗室階段的疫苗研發(fā)依據(jù)現(xiàn)有的20多個法律法規(guī)開展，每一環(huán)節(jié)都有據(jù)可依，因此只要達到要求就不會在該階段拖延時間。非洲豬瘟疫苗實驗室階段取得了較為理想的成績，據(jù)此來看非洲豬瘟疫苗未來上市的可能性很高。雖然實驗室研發(fā)已經(jīng)接近尾聲，但有兩個試驗仍在進行。一是疫苗產(chǎn)品保存期實驗，即檢驗疫苗保存多長時間仍然有效。二是疫苗免疫持續(xù)期試驗，即檢驗疫苗保護效果的持續(xù)時間。

目前取得的階段性成果是已經(jīng)向農(nóng)業(yè)農(nóng)村部提交了轉(zhuǎn)基因生物安全證書申請（涉及基因工程的活疫苗要開展下一步臨床階段都需要此證書），在等待農(nóng)業(yè)農(nóng)村部審批。

疫苗臨床階段——

疫苗研發(fā)單位將疫苗臨床階段數(shù)據(jù)加上實驗室階段數(shù)據(jù)匯總后向農(nóng)業(yè)農(nóng)村部提交臨床試驗申請，經(jīng)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評審委員會專家團隊評審通過后進入疫苗研發(fā)的臨床試驗階段。等待期間一般同步進行用于臨床試驗的中試產(chǎn)品的生產(chǎn)，生產(chǎn)的中試產(chǎn)品應不少于5個批次。

目前等待轉(zhuǎn)基因生物安全評價審批以及之后的臨床試驗審批。等待期間中試產(chǎn)品將生產(chǎn)完畢。但在臨床試驗之前，中國獸醫(yī)藥監(jiān)察所將按研發(fā)團隊提供的檢驗方法和標準對中試產(chǎn)品進行復檢，復檢合格之后才能在全國范圍內(nèi)進行臨床試驗。2018年后臨床試驗執(zhí)行更嚴格標準。臨床試驗只能由通過質(zhì)量驗證的企業(yè)完成。哈獸研已通過，中等養(yǎng)殖單位想要參與臨床試驗必須通過質(zhì)量驗證。

臨床試驗周期較長，預計在一年至一年半之間。臨床試驗階段存在兩個耗時且不確定的問題。第一是臨床試驗動物疫苗免疫持續(xù)期的試驗，免疫持續(xù)期越長，試驗所需要的時間越長；第二是確定疫苗對免疫動物生產(chǎn)性能的影響；這個問題又分為兩個層面，第一是確定疫苗對商品豬生產(chǎn)周期的影響；第二是確定疫苗對種豬生產(chǎn)周期即繁殖能力的影響，該研究的時間可能會有彈性，這是因為農(nóng)業(yè)農(nóng)村部疫苗質(zhì)量管理規(guī)定要求針對對動物生殖系統(tǒng)造成不可逆?zhèn)Φ牟≡邪l(fā)疫苗時，應對豬的子序幼序進行免疫試驗，需要一直觀察免疫豬的幼序直至長大產(chǎn)子，這個周期可以達到一年以上。綜上，目前國內(nèi)豬養(yǎng)8個月配種，妊娠需要4月左右，再加上之前準備和之后各個周期以及臨床試驗數(shù)據(jù)的匯總、報告形成，最終需要一年半時間。

新獸藥注冊——

在新獸藥注冊時，除了前面所有階段的數(shù)據(jù)，疫苗研發(fā)單位還要提交用于復檢的樣品。按農(nóng)業(yè)農(nóng)村部規(guī)定，新獸藥注冊需要經(jīng)過若干審批環(huán)節(jié)。在全部環(huán)節(jié)一次性通過的情況下，通過所有審批環(huán)節(jié)最多需要330個工作日。

批準文號審批——

下一步為批準文號的審批，此階段較快，在全部環(huán)節(jié)一次性通過的情況下，一般在兩個月之內(nèi)就可以完成。

特殊情況特殊對待——

綜上，正常獸用疫苗產(chǎn)品需要經(jīng)過至少三年時間才能上市。但是，針對重大動物疫情急需疫苗，國家規(guī)定可以下發(fā)臨時批文，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部在臨床實驗階段根據(jù)臨床試驗結果組織專家論證，通過后下發(fā)臨時批文，在此種情形下，樂觀預測明年9月前后下發(fā)臨時批文；但是從獲得批文到產(chǎn)品上市仍然需要2個月的準備時間，因此可銷售產(chǎn)品最早在明年年底上市；上市時間可能更晚，因為農(nóng)業(yè)農(nóng)村部的審批環(huán)節(jié)不可預測。

中國非洲豬瘟疫苗研發(fā)快于歐美國家——

第一是國內(nèi)國外對豬肉的依賴程度不一樣。中國肉類消費中豬肉占主流，而國外發(fā)達國家牛羊肉占主流；第二是國內(nèi)國外的疫情處理方案不一樣，國內(nèi)疫苗免疫配合撲殺，且撲殺往往只有象征意義（已經(jīng)通報的150多起事件預計遠少于現(xiàn)實發(fā)生數(shù)）；政府財政補助不夠，難以彌補養(yǎng)殖企業(yè)因撲殺承擔的成本，從而養(yǎng)殖企業(yè)不能接受無問題豬也像問題豬一樣被撲殺；只有在個別地區(qū)控制不住時才撲殺；與之相比，國外發(fā)現(xiàn)一個殺一個，并且國外補助高，從而使企業(yè)主動反饋疫情。因此在中國，國家撥付大量資金支持疫苗科研，非洲豬瘟疫苗前景大；國外研究疫苗主要是企業(yè)行為，在國外疫苗即使研發(fā)成功，也沒有很大市場，因此近幾年雖然外國有有關疫苗的專利，但后續(xù)遲遲沒有進一步進展。

國外目前進行的非洲豬瘟疫苗研發(fā)，仍然是學術科研。中國借鑒國外疫苗所取得的成績和失敗經(jīng)驗進行非洲豬瘟疫苗的研發(fā)，國外證實滅活疫苗、亞單位疫苗、DNA 疫苗無效，中國借鑒國外經(jīng)驗走基因缺失路線，目前此路線較好。但中國路線與國外有差異，國外主要進行單基因缺失，哈獸研進行雙基因缺失、聯(lián)合同步缺失。該路線安全性有效性更理想：實驗室豬接種后沒有異常，極個別（3%）豬可能會有發(fā)燒現(xiàn)象但1、2天之后恢復正常，接種后豬精神正常、采食正常，接種疫苗后豬的臟器組織正常、病理學檢驗正常，疫苗免疫后豬不會向外排放毒傳給沒有免疫的豬。

關于毒力返強和毒株變異——

我們按規(guī)定做五代檢驗，證實疫苗在豬體內(nèi)的傳播不會超過兩代，豬接種后一兩周之內(nèi)檢測不出活毒存在，其分泌物接觸到其他豬也不會傳播毒；疫苗不會造成流產(chǎn)、不會造成仔豬發(fā)病，因此目前實驗室階段的疫苗安全性沒有問題。在有效性上，模擬自然感染情形下疫苗保護率達到95%，其中口服疫苗保護率100%，但肌肉注射保護效果下降；免疫一次提供的保護差于免疫兩次。

關于有可能獲準生產(chǎn)疫苗的企業(yè)——

臨床實驗審批通過之后就會公布名單。報臨床試驗申請時有合作想法的企業(yè)就會聯(lián)名提交審批，批文會在報請企業(yè)當中選擇首批疫苗生產(chǎn)企業(yè)。根據(jù)2013年1月1日農(nóng)業(yè)部1899號公告，新獸藥監(jiān)測期內(nèi)最多只能有三家企業(yè)生產(chǎn)疫苗。其中一家可以確定是疫苗研發(fā)單位哈獸研下屬的哈維科，但其他兩家不確定。由于非洲豬瘟影響大、市場容量大，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部也可能開綠色通道，增加生產(chǎn)企業(yè)。

Q&A ——

Q：預計今年什么時候能開始臨床實驗？

A：生物安全評價審批以往比較慢，農(nóng)業(yè)農(nóng)村每年分三次集中審批，6個月內(nèi)完成。但今年9月9日農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布公告，聲明會以最快速度響應非洲豬瘟應對產(chǎn)品的行政審批事項，因此預計轉(zhuǎn)基因生物安全評價會很快通過審批。理想狀態(tài)下會在10月獲得轉(zhuǎn)基因生物安全證書。之后的臨床試驗審批預計提交一個月后獲得通過（以前是60日內(nèi)），因此可能在11月中下旬獲得兩個審批通過，加上中試產(chǎn)品的復檢，預計共3個月，預計疫苗研發(fā)在12月正式進入臨床階段。臨床試驗周期預計一年到一年半。但可能經(jīng)歷一輪商品豬周期之后論證疫苗沒有特大問題從而在下發(fā)臨時批文之前將臨床試驗擴大化，即下發(fā)批文前就批準企業(yè)大量生產(chǎn)，但沒有先例。對臨床試驗范圍只有下限要求（1萬只豬以上，三個省以上）沒有上限要求，因此有可能臨床試驗進行到一半的時候擴大范圍，之后下發(fā)臨時批文，之后下發(fā)正式批文。

Q：疫苗成本、價格、利潤？

A：關于疫苗價格，預計成本1元左右，出廠價達到10元-15元，終端零售20元-30元，對于此價格，養(yǎng)殖企業(yè)能接受，生產(chǎn)企業(yè)的利潤空間也足夠；但疫苗市場巨大，政府可能會干預價格，使出廠價定在3元左右。以上價格為初期價格，產(chǎn)能過剩之后價格會下滑，最終產(chǎn)品利潤和現(xiàn)有產(chǎn)品利潤相當。

Q：何時能確定疫苗能否上市？

A：免疫越早免疫應答建立時間越早，商品豬監(jiān)測需要6個月，免疫仔豬監(jiān)測需要2周左右。因此經(jīng)歷一個商品豬的周期基本就可以確定疫苗能不能上市，但是之后程序仍然要繼續(xù)走，也可以變通擴大臨床試驗范圍來控制疫情。但即使疫苗開始進入臨床試驗階段，企業(yè)產(chǎn)能的準備和維持也需要注意。疫苗初步摸索驗證的階段也應該是疫苗生產(chǎn)儲備的階段。擴大試驗范圍可以解決一部分問題，下發(fā)批文后企業(yè)繼續(xù)大量生產(chǎn)，這樣產(chǎn)能不會存在問題。我堅信疫苗能夠上市，并且疫苗研發(fā)成本不用擔心。

Q：需要6個月時間確定上市，即明年6月前后可以確定，之后還需要哪些手續(xù)？

A：種豬實驗此時沒有完成，需要繼續(xù)完成，還有材料報告等文件需要整理準備；臨時性批文審批通過可能會晚，預計明年這個時候（9-10月份）。

Q：確定三家疫苗生產(chǎn)企業(yè)有哪些考量指標？

A：目前上市公司生產(chǎn)實力充分、資金充足，因此企業(yè)政治因素影響大，哈獸研為農(nóng)科院體系，受農(nóng)業(yè)部和研究院領導，其政策指向影響疫苗轉(zhuǎn)讓方向。因此上市公司背后的人脈、政治等較為重要。目前已有10多個企業(yè)與哈獸研溝通，但沒有最終確定?；蚩赡芤呀?jīng)確定但未公布。生產(chǎn)企業(yè)可能心里有數(shù)。

Q：何時確定第一批企業(yè)？

A：申報臨床試驗時確定生產(chǎn)企業(yè)范圍，臨時批文下發(fā)后就知道生產(chǎn)企業(yè)；不排除開綠燈放到五家生產(chǎn)企業(yè)，確有呼聲但無法確切認證。

Q：三家生產(chǎn)企業(yè)如何分配產(chǎn)能？

A：初期疫苗供不應求，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部會對疫苗使用和分配有所干涉。類似藍耳疫苗、禽流感疫苗，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部專人蹲點統(tǒng)計生產(chǎn)情況、統(tǒng)一調(diào)配。三個企業(yè)全年滿負荷運轉(zhuǎn)滿足可以國內(nèi)需求。但初期市場缺口大，不排除放開到五家。市場容量大，按照疫苗出廠價3元一頭、最高峰有7億頭豬、最少也有4億頭豬、一頭打2針花6元計算，三家企業(yè)的利潤非?？捎^。

Q：有報道表明中部省市使用疫苗后致死率高，這種疫苗是不是哈獸研的疫苗？疫苗試驗的情況如何？聽說西班牙疫苗流入，會不會產(chǎn)生新毒株，疫苗能否應付？

A：去年開始假苗泛濫。今年見到貼哈獸研標簽的疫苗，360元一瓶，用了之后出現(xiàn)你說的情況。目前沒有哈獸研的疫苗在流通，有企業(yè)反饋用過哈獸研的疫苗，不知道是真是假；即使真，反饋面小，不可能出現(xiàn)大范圍使用。湖北地區(qū)報告溫氏用了疫苗然后賣給其他企業(yè)，即使用的好是真，量也不夠，不可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)賣。

兩個靠譜的說法：第一，溫氏在廣東拿到了哈獸研的產(chǎn)品，有可能，不知是真是假，反饋結果很好，發(fā)病豬接種有效果，不發(fā)病豬接種保護效果好。第二，長春的軍事獸醫(yī)科學院研究數(shù)據(jù)表明疫苗有八成保護效果，但是能拿到的企業(yè)有限，拿到的企業(yè)數(shù)量有限，自己用完不會向外流轉(zhuǎn)。

有西班牙的疫苗中試產(chǎn)品，用完之后豬損失大。西班牙疫苗臨床之后安全性出現(xiàn)很大問題，用完之后豬出現(xiàn)臨床癥狀，導致疫苗研發(fā)終止；該疫苗中試產(chǎn)品流入后毒株與國內(nèi)毒株重組造成疫情流行的情況可能出現(xiàn)，但威脅程度與現(xiàn)在的野毒比較小，也有可能疫苗對前者保護效果不夠，有可能進一步研制針對性疫苗，類似于口蹄疫禽流感出多價苗， 根據(jù)疫情變化逐步推出新品種。

Q：以哈獸研為正式渠道？若長春也研發(fā)出來，選擇誰？

A：長春比哈獸研慢一年以上，僅僅發(fā)了一篇文章。部里對研究有規(guī)定，非洲豬瘟研究要有備案， 有P3 實驗室（長春符合）。但需要豬瘟病毒在豬上做試驗，只有哈獸研有該資質(zhì)：非洲豬瘟動物感染試驗的授權實驗室僅在哈，因此要開展對申報新藥有效用的試驗，長春需要申請與哈合作，或爭取建造授權實驗室或資質(zhì)或部里綠燈，但也可能哈獸研上市后長春也成功，兩個毒株一起用，類似于藍耳。

Q：疫苗會有變異？

A：可能。初期較小可能性。國內(nèi)只是西班牙疫苗株，未上市，威脅小。

Q：疫苗試驗是否在豬場有應用？

A：臨床試驗也養(yǎng)殖企業(yè)做，但必須通過質(zhì)量認證才能做。各大企業(yè)都在申請該認證，陸續(xù)有企業(yè)通過。很多企業(yè)與哈獸研有洽談有協(xié)議，臨床時通過認證的企業(yè)才可以試驗。

Q：目前的三家生產(chǎn)企業(yè)是哪三家？

A：不能確定兩外兩家，呼聲高的中牧。目前不確定。哈獸研是研發(fā)單位。其下屬的哈維科一定會是一家生產(chǎn)商。

Q：做中試產(chǎn)品的時候是否對種豬做類似試驗？臨床試驗對種豬要做兩代試驗？

A：做一代試驗。仔豬到產(chǎn)子是一代。臨床實驗中有對生產(chǎn)和生殖性能的規(guī)定。針對造成不可逆損傷的病毒，疫苗需要確定到底能否對豬的生殖造成影響。實驗室對豬的各個階段都做了，都是安全的，但做沒有一個完整周期。